韩峰课题组揭示脑胆碱能Gab1蛋白调控认知功能

发布日期:2018-01-03 来源:本站

认知和记忆功能障碍是脑衰老和中枢神经退行性病变的主要表现之一。以认知功能障碍为表现的老年性痴呆发病率在逐年增高,但病因机制还未完全阐明。

浙江大学药学院韩峰课题组的近期研究发现,Grb2-associated-binding protein 1 (Gab1) 蛋白特异性表达在中枢胆碱能神经元,尤其是内侧隔核。且Gab1在AD病人和AD经典动物模型APPswe/PS1小鼠中表达量下降。通过构建Gab1胆碱能神经元条件敲除小鼠ChAT-Cre;Gab1f/f, 发现Gab1基因敲除小鼠表现有明显的认知功能障碍,海马长时程增强下降;由于脑内胆碱能神经环路主要包含内侧隔核-海马投射,利用电生理膜片钳记录,发现Gab1基因敲除的内侧隔核胆碱能神经元动作电位发放频率显著增加,后超极化幅度下降,与SK 通道功能异常关联。进一步,在Gab1胆碱能神经元条件敲除小鼠的内侧隔核胆碱能神经元特异性过表达Gab1,可明显改善Gab1敲除小鼠的认知障碍,说明脑内侧隔核的胆碱能神经元Gab1表达量对调控认知关联功能的必要性。最后,利用基因操控的手段,发现APPswe/PS1小鼠的内侧隔核过表达Gab1可改善6-8个月APPswe/PS1小鼠的空间记忆能力,提示脑胆碱能表达的Gab1信号通路可能是胆碱能系统异常引起的认知功能障碍关联疾病的主要药物靶点。

该研究在韩峰教授的指导下,博士生陆楠楠和谭超为该论文的共同第一作者,发表在2017年Cerebral cortex杂志。韩峰为通讯作者。该课题获得了国家自然科学基金重大研究计划培育项目等资助。

 

文章链接:

https://academic.oup.com/cercor/advance-article/doi/10.1093/cercor/bhx141/3862204