陆林课题组

发布日期:2015-05-01 来源:本站

1. 非条件性刺激唤起-消退模式用于抹除病理性情感记忆

1)非条件性刺激唤起-消退模式抹除成瘾记忆及其神经生物学机制

药物成瘾记忆是由于成瘾性药物(如可卡因/海洛因等)的奖赏效应与相关环境线索之间反复关联所导致,这种病理性的成瘾记忆造成个体对成瘾药物强烈而持续的渴求,从而导致复吸行为。我们前期的研究发现条件性刺激(conditioned stimulus, CS)联合消退训练可以抹除成瘾记忆(Xue et al., Science 2012),但是该范式只是针对某一CS相关联的记忆有效,不能消除所有的成瘾记忆,因此疗效有限。本项目中我们根据非条件性刺激(conditioned stimulus, US)也可诱导记忆进入不稳定阶段这一理论基础,研究发现:1)在非条件性刺激(conditioned stimulus, US)唤起记忆后进行消退训练能够抑制所有CS诱导的觅药行为的自发恢复和再现,表明这种范式可以更全面彻底的消除成瘾记忆;2US诱导的记忆唤起后进行消退训练模式该模式可激活前额叶皮层、杏仁核以及伏隔核;3US暴露与CS暴露能够引起基底外侧杏仁核脑区相同的信号通路改变,即PKA-ERK-CREB信号通路的活化;3)利用特异性的干扰肽抑制AMPA受体内吞过程可以阻断US唤起-消退训练模式对成瘾记忆的破坏作用。综上,我们推测US诱导的唤起-消退模式对成瘾记忆的破坏是由于记忆再巩固过程与消退过程发生交叉反应,利用US使杏仁核内的所有记忆进入不稳定阶段,同时消退过程重塑了记忆储存的分子信号网络,从而完全破坏原有记忆,且US诱导的AMPA受体内吞过程介导了可卡因成瘾记忆的再巩固过程(Luo et al, in preparation)。

2)非条件性刺激诱导的唤起-消退模式防止恐惧记忆的恢复及其分子生物学机制

由于成瘾记忆和恐惧记忆具有相似的生物学过程,因此我们同时将US诱导的唤起-消退模式应用于防止病理性恐惧记忆重现的研究中。我们发现:1)在US诱导的再巩固时间窗内(US暴露后10分钟)进行消退训练可以有效地破坏啮齿类动物所有的恐惧记忆;2)在人类受试者中我们同样发现US诱导的唤起-消退模式可以降低人类受试者的恐惧反应,而且这种作用可以持续至少6个月;3US诱导的唤起-消退模式的作用是US特异性的,而且对于久远的记忆和新近形成的记忆均有效果;4)与CS诱导的信号转导过程相比较,US唤起更加显著的增加海马脑区胞浆内PKA-p70s6K-CREB的活性,同时降低膜上谷氨酸受体1glutamate receptor 1,GluR1)和GluR2的表达水平,上述变化24h后恢复到正常水平,这表明US可以更加显著的增强再巩固过程中记忆网络的蛋白更新。综上,这些结果提示,US唤起-消退模式可以通过增强突触可塑性相关蛋白的更新过程持久有效的全面消除恐惧记忆(Liu et al, Biol Psychiatry 2014)。该工作发表后,美国纽约西奈山医学院Daniela Schiller教授于Biol Psychiatry发表专题评论文章《走出创伤的阴影》,称该研究为创伤性记忆相关疾病提供了新的心理学治疗方法。

2. 一种在睡眠中消除痛苦记忆的新范式

人类在遭遇重大灾难性事件(如痛失至亲、地震、车祸等)后往往会产生强烈的恐惧和无助感,可以引起焦虑、抑郁、自伤或自杀行为的发生,进而导致创伤后应激障碍等心理问题或精神疾病;此类疾病容易反复发作,不易根除,危害极大。目前,临床上对创伤后应激障碍等相关心理问题和精神疾病的治疗方法是:使患者不断地暴露于痛苦的记忆,使其慢慢适应直至脱敏,但是这个过程会加剧患者的心理创伤,很可能导致病情复发甚至加重。我们研究发现在监测受试者睡眠时相的同时,对其痛苦记忆的巩固过程进行干预,即在特定的睡眠状态(慢波睡眠)下进行伤害性记忆相关线索的暴露,可以显著降低受试者清醒后的恐惧反应,从而消除痛苦的记忆,整个操作过程并不影响受试者的睡眠结构与质量。该研究突破了传统治疗手段的瓶颈,使得无创伤、无痛苦的操作方法治疗创伤后应激障碍等心理问题和精神疾病成为可能。论文发表后得到了国际上睡眠医学领域专家的高度肯定,德国图宾根大学的Jan Born教授在同期杂志上发表了专题评论,认为该研究在睡眠中消除恐惧和痛苦记忆就如同在麻醉状态下切除肿瘤,这种无意识、无痛苦的治疗方式是令人兴奋且具有吸引力的,为源于病理性记忆的精神疾病和行为障碍的治疗开辟了全新的视角